由内而外的皮肤抗衰老策略分析
由内而外的皮肤抗衰老策略分析
李敏，孟祥璟 ，郑晓阳，张祥奎，刘波，段崇刚，张岱州
（山东省药学科学院，山东省黏膜与皮肤给药技术重点实验室，山东 济南 250101）
［摘要］随着国民生活水平的提高和人口老龄化趋势愈加明显，抗衰老产品成为市场新的增长点，抗衰老美容保健产品成为发展的新潮流。皮肤衰老的诱因包括内部因素和外部因素，因此，皮肤的抗衰老需要由内而外综合进行。目前，可通过口服抗衰老产品、面部注射填充以及使用皮肤外用护理品来解决皮肤衰老问题。同时，随着技术的进步，干细胞成为新兴的细胞资源。研究表明，干细胞及干细胞的旁分泌作用可以减轻或逆转细胞衰老。
［关键词］抗衰老；美容；化妆品
随着计划生育政策的长期执行以及医疗水平的提升，中国人口老龄化问题也日益明显，我国已进入老龄化社会。据《中国老龄化研究报告2022》显示，2020年我国65岁以上老龄人口达到1.91亿，占总人口比重为13.5%，预计2033年将进入老龄人口占比超过20%的超级老龄化社会，之后持续快速升至2060年的35%。消费者对抗衰老化妆品的需求也将随之增长，抗衰老美容技术研究必将成为美容界的研究热点。因此，企业为抓住市场机遇，相继推出各种各样的抗衰老产品，市场呈现快速发展的趋势。然而，只有了解皮肤衰老的表现和因素，才能更好地开发出相应的抗衰产品去改善皮肤的衰老状态。
一、皮肤衰老及其诱因
随着年龄的增长，人们的皮肤不断暴露在内部和外部的刺激中，这些刺激会对皮肤的功能产生影响，从而使皮肤逐步衰老，主要表现为皱纹增多，皮肤干燥、松弛、变黄，屏障完整性降低，表皮变薄，纹理变粗，色素沉着［1］。细胞水平的衰老是由Hayflick和Moorhead最早提出的［2］，Hayflick的实验表明，细胞不能无限分裂。由于端粒在复制过程中无法保持其长度，因此细胞会失去增殖能力，进入一种不可逆的细胞周期阻滞状态，称为细胞衰老或复制性衰老［3，4］。
生物衰老是一种不可逆的自然现象。衰老过程的机制包括氧化应激、线粒体功能障碍、昼夜节律紊乱、炎症、蛋白酶抑制剂、端粒磨损、基因组不稳定、表观遗传改变和组织修复能力降低等［5， 6］。现有很多衰老假说，如线粒体DNA损伤学说、自由基学说、遗传程序理论、端粒学说、光老化、皮肤干细胞衰老等［7， 8］，这些学说将皮肤衰老的因素归总为内部因素和外部因素。内部因素即人体的自然性衰老，主要受遗传、DNA、疾病等不可抗拒的生理因素导致的老化［9］，随着年龄的增长出现的必然现象。外部因素即环境作用，主要有紫外辐射、环境污染、不良生活习惯等导致的衰老。有研究表明，皮肤衰老80% 是由于紫外线暴露造成的，称为光老化［10］。慢性紫外线照射可使皮肤自由基增多，皮肤的胶原蛋白减少，真皮结构发生改变［11］，表皮的角质损伤，导致皱纹形成［12］。皱纹是皮肤老化的主要标志之一。
二、抗衰老策略
皮肤的抗衰老需要由内而外综合进行，目前的抗衰老策略主要包括口服抗衰老产品、面部注射填充以及使用皮肤外用护理品。
（一）口服抗衰老产品
抗衰老口服液多以中草药材为原料，用现代技术精制而成的具有抗衰老功效的保健口服液。郭丽荣等［13］以西洋参、雄蚕蛾、黄芪、淫羊藿、枸杞子、红景天等十味中药的提取物为原料研制出中草药复方制剂抗衰老口服液，其中高剂量可以减少衰老大鼠血浆自由基的产生，加速自由基的清除，促进脑组织能量代谢，具有抗衰老的作用。吉林农业科技学院以黑果花揪为原料，在校内研究开发生产出来一款功能性口服液——黑果花楸多糖抗衰老口服液［14］。陈晓军等［15］以山药为原料研发出来的山药口服液，具有延缓衰老、延长寿命、提高免疫功能、提高小鼠性活力的作用。韩丛成等［16］以鹿茸、人参、五味子等 25味中药制成的复方鹿茸口服液，可明显增加老年小鼠SOD活性，降低MDA含量，清除体内过多的氧自由基，减少脂质过氧化产物生成，达到延缓衰老的效果。最新研究显示，由达沙替尼和槲皮素组成的可口服的选择性杀伤衰老细胞的药物组合Senolytics 能够通过靶向清除衰老细胞，恢复抗衰老蛋白 α-Klotho 的表达水平，此研究为抗衰老的研究和临床应用开辟了新道路［17］。
（二）面部注射填充
近年来，微创面部美容技术发展迅速。与传统的面部美容手术相比，非手术方式的结果更自然、更平滑，创伤小，恢复时间明显更短，因此成为人们的偏好。微创技术旨在调整面部的各种细节，如皱纹和细纹、不对称和多余的脂肪等［18］。
1.肉毒杆菌。肉毒杆菌毒素在20世纪70年代的首次被用于治疗斜视［19］，并最终在1989年被美国食品和药物安全管理局（FDA）批准用于人类使用。专性厌氧肉毒杆菌可产生7种血清型肉毒杆菌毒素（a型、b型、c型、d型、e型和f型），其中，a型是毒性最大的，也是最常用的［20］。虽然不同血清型肉毒杆菌毒素具有独特的生化特性，但它们的作用机制却基本相似，即通过阻断胆碱能的神经传递而导致肌肉瘫痪和放松。这一机制可以减少肌肉表达的过度活跃，改善和消除皱纹，但是这种影响并不是永久的，只能持续一段时间。
肉毒杆菌毒素最常用于治疗面部上半部分，以消除或减少皱纹［21］。常见的治疗包括额肌、原肌、起皱肌和眼轮匝肌。用肉毒杆菌毒素治疗是相对安全的。大多数对肉毒杆菌毒素的不良反应通常是由于药物的药效大或者扩散到非预期的区域，造成严重的并发症。最常见的并发症之一是治疗后面部下垂［22］。在鱼尾纹的治疗中，注射不当可能会导致复视、不完全闭眼、下眼睑外侧下；在颧骨大肌［23］中注射时，会出现不对称的微笑。
2.透明质酸。透明质酸是生物体细胞外基质的重要组成部分，存在于大多数身体组织中，包括皮肤［24］。透明质酸由N－乙酰-D-氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸重复连接的β（1，4）和β（1，3）糖苷键组成［25］。胶原纤维断裂及透明质酸功能下降是衰老皮肤结构完整性丧失和成纤维细胞功能受损的主要原因［26］。真皮注射交联透明质酸填充剂可以增强真皮结构支持，促进成纤维细胞增殖，使皮肤恢复丰盈［27］，因此真皮注射交联透明质酸成为最受欢迎的方法之一。研究表明，在70岁以上人群的皮肤中注射交联透明质酸，可刺激成纤维细胞产生Ⅰ型胶原蛋白，填充后的真皮细胞外基质机械支持增强，促使成纤维细胞增殖，扩大血管系统，增加表皮厚度［28］。Zhang等［29］将单用肉毒毒素A、肉毒素A和透明质酸联用疗法作比较，结果显示肉毒素A和透明质酸联用可以改善患者的眉间纹、额纹及鱼尾纹，且除皱效果更持久。
注射透明质酸的并发症比较少，透明质酸过敏反应风险低，因此术前几乎不需要皮肤试验 ［30］。但是随着其应用越来越广泛，规范化程度良莠不齐，更多的不良反应被报道，其中严重的不良反应包括感染、过敏，这可能会危及患者的健康。
3.羟磷灰石。与其他面部填充料相比，羟基磷灰石钙在增加作用时间和填充效果方面具有独特的作用。羟磷灰石是人的骨骼和牙齿中的主要矿物质，具有良好的生物相容性。2011年，FDA将羟磷灰石批准用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染患者的面部脂肪萎缩和治疗中度至重度面部皱纹。与透明质酸相比，羟基磷灰石钙具有较高的弹性，且可持续时间长达约10～18个月。
羟磷灰石常用于刺激面部皮肤胶原蛋白的产生，以提高皮肤的质量［31］。虽然羟基磷灰石钙与人体具有良好的生物相容性，已成为仅次于透明质酸的第二受欢迎的填充剂，但其使用仅限于唇部、泪沟区域和眶下缘。最常见的副作用通常是在注射2周内，出现红斑、瘀斑和水肿。Tzikas［32］等人检查了1000名注射了羟基磷灰石钙的患者，发现只有瘀伤、发红和瘙痒的轻微副作用。如果在炎症部位注射羟基磷灰石钙会进一步加重炎症的程度。通过选择适当的注射技术和方法可以避免长期肿胀和擦伤。
4.聚乳酸。聚乳酸是一种生物相容性、生物可生物降解、α-羟基合成聚合物，在临床上是一些手术可吸收缝合线的主要成分［33］，聚乳酸填充物放置在真皮深层或皮下层。聚乳酸可以包裹微粒，促进纤维组织增生，使Ⅰ型胶原沉积在细胞外基质中，从而达到填充的抗皱、美观效果。此外，聚乳酸可以避免吞噬作用和急性异物炎症反应。
注射聚乳酸后，由于颗粒悬浮液的机械膨胀，患者面部体积可能立即增加，在几小时到几天内稳定。聚乳酸颗粒与乳酸的代谢途径相同；在1、3、6个月时分别降低6%、32%和58%，约9个月后完全降解［34］。2004年，FDA批准聚乳酸作为唯一可用于纠正艾滋病相关面部脂肪萎缩的注射植入物，同时也将其用于美容，包括面部皱纹、鼻唇折痕和其他面部轮廓的改善［35］。
聚乳酸的缺点和可注射的皮肤药物的特征相似，如瘀斑、短暂性疼痛、轻度至中度血肿、炎症反应、持续3～5天的水肿、外观不规则等。
5.胶原蛋白。胶原蛋白是真皮细胞外基质的主要成分，是一种理想的生物支架，可以为成纤维细胞的生长提供空间，也是细胞生长的良好介质。将胶原蛋白注入人体不仅会填充皱纹，还会诱导宿主细胞和毛细血管迁移到注射的胶原蛋白中，从而合成人体的胶原蛋白和其他细胞外基质成分［36］。
胶原蛋白可以改善皮肤的弹性，增加含水量，减少皱纹，是纠正皮肤凹陷型缺陷的最理想材料，其主要适应症为皱纹、寻常痤疮疤痕、小型外伤疤痕等缺陷的填充矫正［37］。胶原蛋白是最早使用的可注射的填充物之一，可以单独使用或与其他面部填充物联合使用。主要的胶原注射产品包括不同浓度的牛、人和猪的胶原产品。
不同的胶原蛋白注射类型之间的并发症相似。常见的不良反应是注射过量、外观不规则、注射部位皮肤硬化。注射胶原的过敏反应会引起脓肿、细菌感染、瘀斑、疱疹病毒感染及局部坏死［38］等，因此注射牛、猪来源的胶原蛋白时必须要做皮试来预防注射后产生过敏。注射自体胶原的风险较小［39］。
6.自体脂肪。自体脂肪是一种理想的生物相容性填充物，因此得到了相当广泛的应用。临床上，脂肪通常来自脂肪含量高的区域，如大腿和下腹部，且抽吸脂肪后对整体形状没有显著影响。
面部自体脂肪移植主要是矫正面部轮廓畸形，如颅面缩短，消除瘢痕、皱纹和与衰老相关的变化。脂肪移植还可以填充眼眶和太阳穴区域的空洞，改善颧骨区域和颌骨的轮廓。
脂肪转移是一种非常安全的面部填充物，多项试验表明，该方法预后良好［40］，并发症较少。自体脂肪注射最常见的并发症是脂肪坏死，可能伴有血肿和感染，术后轻度红斑和体积不对称［41］。
（三）皮肤外用护理产品
抗衰老外用化妆品主要通过多种途径对皮肤组织起作用，如深层保湿和修复皮肤的屏障功能、清除自由基、补充皮肤中的胶原蛋白和弹性蛋白、抗皱抗氧化等［42］。
目前，市面上的抗衰老化妆品中的保湿剂应用最广泛的是透明质酸，抗衰老产品中的抗氧化剂主要有维生素Ｅ、维生素Ｃ、超氧化物歧化酶、辅酶Q10等，修复类原料主要有细胞生长因子、胶原蛋白、β－葡聚糖等［43］。此外，具有抗衰老作用的植物提取物作为化妆品添加剂，也具有很好的美容效果，其主要来源于柠檬、葡萄的α－羟基酸 （Alpha Hydroxy Acid，AHA），是护肤化妆品中的常用活性添加剂［44］。从柳树皮中提取的β－羟基酸，可以更好地与皮肤结合，保证皮肤的脱落与再生，清除老化角质，缩小毛孔，促进肌肤细胞更新［45］；灵芝中的灵芝多糖、灵芝酸、蛋白、萜类具有抗氧化、调节免疫的作用［46］。
植物提取物具有来源于天然植物、毒副作用小等优点，是未来衰老化妆品发展方向。李子安［47］等对人参抗衰老产品进行临床功效测试分析发现，人参抗衰老系列产品有很好的抗皱功效。黄芩提取物通过吸收紫外线，辅以维生素E和月见草油制备的防晒营养霜，可以使色素沉着、黄褐斑消失［48］。芦丁可以清除细胞产生的活性氧，其清除自由基能力远远大于维生素E，而且对OH也具有明显的清除作用［49］，因此龚盛昭开发了芦丁抗皱霜。银杏叶提取物中的黄酮是强有力的氧自由基清除剂，能保护皮肤细胞不受氧自由基过度氧化的影响，从而延长皮肤细胞的寿命，增强其抗衰老的能力，刘燕等用银杏叶提取物开发了银杏护肤品［50］。
三、新型抗衰老产品及展望
干细胞作为新兴的细胞资源，可以分泌多种生长因子，如血管内皮生长因子、碱性成纤维生长因子、转化生长因子等。目前，用于抗衰老的干细胞类型主要有间充质干细胞、诱导多能干细胞和其他类型的干细胞，主要以间充质干细胞为主。间充质干细胞是来源于基质并具有干细胞特性的一类细胞，来源于多种组织，如骨髓、脐带、脂肪组织、牙髓等。研究表明，人脐带间充质干细胞可以通过自噬介导的抗衰老机制改善裸鼠皮肤衰老［51］，间充质干细胞旁分泌产生的外泌体在抗衰老中发挥重要作用。有研究表明，在正常和病理条件下，细胞外囊泡或外泌体介导旁分泌衰老，将衰老信号从衰老或患病细胞传递到正常细胞［52-53］。间充质干细胞的细胞外囊泡通过其独特的miRNA、lnRNA和酶含量赋予抗衰老作用，在衰老细胞中诱导增殖和减少衰老相关分泌表型，在减少组织中的衰老细胞方面具有巨大的潜力［54］。还有研究表明，脂肪间充质干细胞外泌体可以修复人皮肤成纤维细胞因紫外照射产生的损伤［55］。（见图1）经过诱导的骨髓间充质干细胞分泌的外泌体可以促进胶原蛋白的合成［56］。赵传祥等［57］的研究表明，间充质干细胞培养上清液抑制成纤维细胞的衰老。因此，干细胞及干细胞的旁分泌作用可以减轻或逆转细胞衰老。（见表1）
图1 从人脂肪间充质干细胞中分离外泌体作用于UVB诱导皮肤老化的示意图［58］
表1 干细胞及其衍生物在皮肤衰老中的应用［59］
|
项目 |
类型 |
抗衰老作用 |
|
干细胞 |
间充质干细胞 |
重建纤维蛋白网 |
|
诱导性多能干细胞 |
激活多种细胞活力，促进增值，缓解氧化应激 |
|
|
其他一些新型干细胞 |
刺激胶原蛋白产生，减少降解 |
|
|
干细胞衍生物 |
外泌体 |
增加细胞增殖、迁移 |
|
条件培养基 |
调节相关基因表达，促进增殖、蛋白合成等 |
|
|
细胞工程纳米囊泡 |
缓解氧化应激，修复屏障 |
随着生活水平的提高，人民越来越重视生活质量，对于外貌美观的要求越来越高，抗衰老护肤将是持续发展的热潮，研究安全有效的抗衰老产品和技术，有助于提高人类的生活质量，改善肌肤状态，实现皮肤的年轻化。当然，皮肤衰老是由多因素共同的结果，目前的抗衰老化妆品主要改善了衰老的部分症状，从根本上解决衰老问题还需要做出更多的努力。
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